Bağışıklık Sisteminin Vücudun Kendisine Saldırmasıyla Oluşan Durum: Otoimmün Hastalıklar
Nedir, ne değildir?
otoimmün hastalığı olan kişilerde immün sistem, kişinin kendi hücrelerini dokularını ve organlarını hedef alır ve onlara saldırır.
herbiri vücudu farklı şekilde etkileyen bir çok otoimmün hastalıkvardır. örneğin, multiple sclerosisde otoimmün reaksiyon beyni hedef alırken; crohn hastalığında bağırsakları hedef alır. systemic lupus erythematosus (lupus) gibi diğer otoimmün hastalıklarda doku ve organlar ayrı ayrı etkilenebilirler. lupuslu bir hastanın cildi ve eklemleri hastalıktan etkilenirken, bir başkasında etkilenen bölgeler böbrek ve ciğerler olabilir. sonuçta, immün sistem bazı dokularda kalıcı hasara yol açar. pankreastaki insülin salgılayan hücrelerin hasar görmesiyle oluşan tip1 diyabet buna örnektir.
immun sistemin yani dilimizdeki karşılığıyla bağışıklık sisteminin zararlı mikroorganizmaları (patojen) yok ederken kendisine ait yapılara zarar vermemesine "immun tolerans" denir. bu tolerans kaybolduğunda akyuvarlar organizmanın kendine ait yapılara savaş açar. vücuttaki sağlıklı dokularda yıkım başlar.
bu durumun hastalığa sebep olabileceği ilk olarak immunolog paul virchow tarafından ileri sürülmüş ve "horror autotoxicus" olarak nitelendirilmiştir. bu korkunç tanım günümüzde yerini kulağa daha hoş gelen otoimmün kelimesine bırakmıştır.
kadınlar otoimmün hastalıklara erkeklere oranla neden daha yatkınlar?
bağışıklık sistemimiz gerçekten hayran duyulacak bir yapıdadır. bu hayran duyulacak özelliklerin başında da daha önce vücuda girmiş olan yabancı maddeleri tanıyabilme yetisidir. bu yetenekleri sayesinde de aynı maddelerin vücuda tekrar girmesi daha zor hale gelir. yabancı maddeler dememiz bütün maddeleri engellediğini düşündürmesin. bağışıklık sistemi, vücuda fayda sağlayan mikroorganizmalar ve maddeler ile zararlı olanlarını ayırt edebilir. yani bağışıklık sistemini işini iyi yapan bir güvenlik görevlisine benzetmek mümkündür.
ama ne var ki, durum her zaman böyle olmayabilir.
bazen bağışıklık sistemi, vücudun kendi dokularını yabancı bir nesne olarak algılayabilir ve immünolojide buna otoimmunite adı verilir. günümüzde, doktorların tanımladığı 80'den fazla otoimmün hastalık bulunmaktadır. bunlardan en çok bilinen bazıları lupus, romatoid artrit ve multipl skleroz'dur. bunlar haricinde nadir görülen bir çok diğer otoimmün hastalık da bulunmaktadır. otoimmün hastalıklar kroniktir ve hastanın yaşam kalitesine etkisi büyüktür. bütün çeşitleri birlikte ele alındığında dünya çapında hastalıkların ve engellilik durumlarının büyük bir çoğunluğunu oluşturmaktadırlar. insanların %3'ü ile %10'u kadarının hayatlarının bir noktasında otoimmün bir hastalığa yakalandığı tahmin edilmektedir.
işte bu bahsi geçen otoimmün hastalıklardan muzdarip kişileri devasa bir odada toplama fırsatımız olsaydı dikkatimizi çeken bir şey olacaktı: neredeyse hepsinin kadın olması. abd'deki vakaların yaklaşık %75'i gibi bir bölümü kadınlardan oluştuğu ve bu oranın diğer ülkelerde de benzerlik gösterdiği yapılan çalışmalarla ortaya konulmuştur. hatta bazı otoimmün hastalıklarda bu oran daha da fazladır.
bu durum bilim camiasında bilinmezliğini halen korumaktadır. bilim insanları, otoimmün hastalıklardaki bu cinsiyetçi eğilim (bkz: gender bias) konusunda harıl harıl çalışmaktadırlar çünkü bu durumun anlaşılması, şu an kesin bir tedavisi olmayan bu kronik hastalığın tedavisinin bulunmasına yardımcı olabilir.
bu otoimmün hastalıkların anlaşılmamasının bir nedeninin de "kültürel sebepler" olabileceğini söylemeden geçmek doğru olmayacaktır. ağırlıklı olarak kadınları etkileyen bu ve benzeri hastalıklar üzerindeki çalışmalar tarih boyunca ihmal edilmiştir.
yine de immünoloji alanında yapılan ilk çalışmalar bilim insalarına tabiri caizse çağ atlatmıştır. 20. yüzyılın başında, nobel ödüllü biyolog paul ehrlich hayvanlar üzerinde bir takım deneyler yapmış ve hayvanların kendi dokularına karşı antikor üretmediğini bulmuştur.
antikorlar bağışıklık sisteminin parazit, virüs ve bakteri gibi maddeleri tanıyıp etkisiz hale getirmek için kullandıkları bir çeşit proteindir. aklınızda canlandırmanız için şu görselleri bırakayım:
paul erhlich, hayvanlar üzerinde yaptığı çalışmalardan sonra bir yanılgıyla bilim camiasına "kendi kendini zehirleme korkusu" olarak çevrilebilecek bir terim kazandırmıştır: horror autotoxicus
paul ehrlich bu terimle, insanın kendi kendine zarar vermesinin mümkün olmadığını vurgulamak istemiştir. gelgelelim ki bilim insanları, nobel ödülü almış birisini bazen hatalı da olsa haliyle önemseyip, söylediklerini dikkate alabiliyorlar. günümüzde bilim insanları bu durumun paul ehrlich'in bu çalışması ile ilgili de geçerli olduğunu düşünmektedir. çünkü insan vücudunun kendi kendine zarar vermesinin mümkün olduğu kanıtlanmıştır.
1946 yılında, bir ingiliz immünolog insan alyuvarlarının yüzeyine bağlanabilen otoantikorları tespit edebilen bir test geliştirdi. daha sonra bazı otoimmün hastalıklar ve romatoid artrit hastalığında ortaya çıkan bir tür otoantikor olan romatoid faktör keşfedildi. uzun lafın kısası, tüm bu çalışmalar, immünologların 1964 yılında yapılan "international conference on autoimmunity" adlı konferansta, otoimmünitenin başlı başına incelenmesi gereken bir alan olduğunu ilan edene kadar birikerek ilerledi (autoantibodies, s.14).
otoimmün hastalıklar üzerinde yapılan araştırmalar epey bir mesafe kat etse de, halen bu hastalıkların neden kadınlarda daha sık görüldüğü konusu açıklığa kavuşmadı. burada altı çizilmesi gereken nokta, "kadın" derken aslında kast edilenin iki tane x kromozomuna sahip veya rahim ve ovaryuma sahip olan biyolojik anlamdan kadından bahsedilmiyor olması. yapılan bazı araştırmalar, bazı otoimmün hastalıkların trans bireylerde beklenenden yüksek oranda görüldüğünü ortaya koymuştur araştırma 1, araştırma 2. bu hastalıkların bir kısmı geçirdikleri tıbbi değişimle ilişkilendirilmişse de, bu durumun her zaman böyle olmadığı ortaya konulmuştur. hatta bazı otoimmün hastalıklar cinsiyet gelişimi doğuştan diğerlerinden farklı olan insanlarda ve intersex bireylerde daha fazla görülmektedir. işte bahsi geçen bu trans bireyler ve hormonal, gelişimsel ve kromozomal farklılığı olan bireyler üzerindeki araştırmalar, biraz sonra sözünü edeceğimiz otoimmünitedeki bu cinsiyet farklılığının nedeni ile ilgili hipotezi oluştururken oldukça önemli bir rol oynar.
şu noktaya kadar anladığımız üzere bilim insanları, otoimmünitenin genel geçer temel nedenini anlamak için epey çaba sarf etmektedirler. beslenme şekli gibi çevresel etmenlerin bu konuda büyük bir rol oynadığı düşünülse de, bilim insanları aynı çevresel etmenler altında bazı insanların otoimmün hastalıklara daha yatkın olmasının fizyolojik bir nedeni olması gerektiğini düşünüyorlar.
istatistiklere bakacak olursak
bu neden her ne ise, kadınlar ve erkekler arasında değiştiği aşikar. işte bu nedenle belki de akla gelen ilk hipotez, otoimmün hastalıkların cinsiyet hormonu ile bir ilişkisi olduğudur. eğer bu hipotez doğruysa otoimmün hastalıklar, hastanın hormon seviyeleriyle veya bu hormonların etkileştiği sistemlerle oynayarak tedavi edilebilir. fakat araştırmacılar hangi cinsiyet hormonunun daha önemli bir rol oynadığı konusunda hemfikir değiller ve araştırma sonuçları da istikrarlı değil.
bazı bilim insanları bunun genelde erkeklerde daha yüksek oranda bulunan testosteron ile lgili olduğunu düşünmekte ve testosteronun bağışıklık sistemini baskıladığı üzerine oldukça sağlam kanıtlar bulunmakta. ayrıca bilim insanları, bir insanın testosteron seviyesini yükseltmenin b hücresi adı ver verilen bir tür lenfositin seviyesinde bir düşüşe neden olduğunu kesin olarak bilmektedir. b hücreleri vücutta yabancı ajanları tanıyan bir tür beyaz kan hücresidir ve antikor üreten tek hücre çeşididir. yani özet olarak ana fikir, testosteronun antikor üreten b hücrelerinin sayısını azalttığı ve bu nedenle de erkeklerin kadınlara göre daha hafif immün tepkiler verdiğidir. bu durumda da daha az "saldırgan" olan bağışıklık sisteminin yanlış hücrelere saldırma oranı da doğal olarak daha azdır. 2018 yılında cisgender, trans bireyler ve atipik cinsiyet kromozomuna sahip gönüllü kişilerde bağışıklık sisteminin kilit elemanları ve hormonları inceleyen bir araştırma yapılmıştır. araştırmacılar yüksek testosteron seviyesini, romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklarda rol oynadığı düşünülen interferon alfa adındaki bir proteinin seviyesindeki düşüklükle ilişkilendirmişlerdir.
bazı araştırmalar da kadınlarda daha yüksek seviyede bulunan östrojen hormonunun daha önemli bir rol oynadığını iddia etmektedir.
bazı araştırmalar da hormonların bu hastalıkları biçimlendirmesine karşın ana sebebinin olmadığını savunmaktadır.
birçok araştırmacı da hormonlardan farklı bir mekanizmanın yada sebebin olduğunu düşünmektedir, mesela cinsiyet kromozomu. cinsiyet kromozomları, cinsiyet gelişimini ve cinsiyet hormonu seviyelerini düzenleyen bir çeşit kromozomdur. erkekler genelde x ve y kromozumuna sahipken, kadınlar da genelde iki adet x kromozomuna sahiptir.
x kromozomu
y kromozomu
xx ve xy
yalnız bu iki kromozom sadece gametleri ve ya hormon seviyelerini belirlemekle kalmaz. mesela, x kromozomu diğer kromozomlara kıyasla bağışıklıkla ilgili daha fazla gene sahiptir. bu nedenle otoimmünitenin cinsiyet hormonlarına bağlı olmadan, bir şekilde bu genlerle ilişkili olarak ortaya çıkması da mümkün olabilir. bu da cinsiyetten bağımsız olarak, neden herhangi birinin otoimmün bir hastalığa yakalanabileceğini açıklayabilir çünkü kadın, erkek herkes x kromozomuna sahiptir. bu durumda, eğer x kromozomu ilintili genler otoimmünitenin temel nedeni ise, iki x kromozomuna sahip olan kadınlarda daha fazla otoimmün hastalık görülmesi de mantık çerçevesine oturtulabilir. bu hipotezi doğrular nitelikte başka kanıtlar da bulunmaktadır. mesela, erkeklerde iki x kromozomu ve bir y kromozomunun birlikte bulunduğu klinefelter sendromuna sahip kişilerde otoimmün hastalıkların daha fazla görüldüğü kanıtlanmıştır. klinefelter sendromuna sahip erkekler ve tükürük ile gözyaşı bezlerini etkileyen bir otoimmün hastalık olan sjögren sendromuna sahip erkeklerin oranları genel erkek popülasyonu ile kıyaslandığında, klinefelter sendromlu erkeklerin oranının 17 kat daha fazla olduğu tespit edilmiştir.
x kromozomunun insaları neden otoimmün hastalıklara karşı yatkın hale getirdiği tartışmaya açık da olsa, birbiriyle ilişkili ama farklı birkaç hipotez bulunmaktadır.
bunlardan biri de bazı proteinlerin gereğinden fazla üretilmesinin otoimmüniteyi tetiklediği görüşüdür. bu da neden x kromozomuna sahip olmanın hasta olma ihtimalini arttırmasına karşın gerekli olmadığı konusunu açıklayabilir. bu fikre kanıt olabilecek, beyin ve omuriliği etkileyen otoimmün bir hastalık olan multipl sklerozun fareler üzerinde yapılan araştırmaları da vardır. eğer bu durum insanlarda da kanıtlanırsa, otoimmün hastalıkların tedavisi x kromozomu ilişkili proteinlerin sentezlenmesinin bir şekilde azaltılmasından geçebilir.
fakat x kromozomu ilişkili genlerin çoğu, iki x kromozoma sahip hücrelerin genelinde ifade edilmemiştir. hücrelerdeki ekstra x kromozomundan gelen genlerin yaklaşık yüzde %85'i kendini bir nevi kapalı konuma almıştır. yani, bazı bilim insanları otoimmünitenin daha çok x inaktivasyonu ile ilişkili olduğunu düşünmektedir. strese maruz bırakılan hücrelerin, inaktif haldeki x kromozomunu rastgele karıştırdığını ve bunun da bağışıklık sisteminin yabancı olarak gördüğü proteinlerin daha fazla sentezlenmesine neden olduğunu ortaya koyan araştırmalar da vardır. eğer bağışıklık sisteminin kendi vücuduna saldırmasının nedeni buysa, bu karıştırılmış parçaların üretilmesinin engellenmesi veya mümkün olan en kısa zamanda vücuttan atılmasının sağlanması otoimmün hastalıkların tedavisinde bir yöntem olabilir.
otoimmünitenin ilişkili olduğu bir başka konu da, bu x kromozomu inaktivasyonunun nasıl gerçekleştiği konusu olabilir. x kromozomu inaktivasyonunun gerçekleştiği her hücrede, bu inaktivasyon rastgele bir biçimde olmalıdır ki böylece vücutta her x hemen hemen derecede rol oynasın. ama ne var ki bu her zaman beklendiği şekilde gelişmeyebiliyor. bazı insanlarda, hücrelerin yarısından fazlasında aynı x kromozomu aktif olarak kalır ve böylece çarpık x aktivasyonu (bkz: skewed x chromosome inactivation) adı verilen bir sendrom gelişir. bu tür bir "çarpıklık" çok sayıda otoimmün hastalıkla ilişkilendirilmiştir. bunun nedeni bu çarpıklığa neden olan genetik faktörün aynı zamanda bir şekilde vücudun kendi kendini hedef aldığı mekanizmayı da tetiklemesi olabilir. hatta bur durum tek x kromozomuna sahip olan kişilerde bile gerçekleşebilir. yani bu durumda, otoimmünitenin tedavisi bu çarpıklığa neyin nasıl sebep olduğunu bulmaktan geçiyor olabilir.
ya da bu çarpıklığın seviyesiyle de doğrudan ilişkili olabilir. bazen inaktivasyondaki bu çarpıklık durumu gerçekten çok yüksek seviyede olabilir. mesela, bir insanın vücudundaki dokuların %90'ında aynı x kromozomu aktif olabilir. böyle bir durumda ise, bağışıklık sisteminin geriye kalan x kromozomlarıyla (%10'luk dilim) ilişkili olan proteinlerini yabancı madde olarak algılaması mümkündür. yani bağışıklık sistemi bu azınlıktaki kromozomlarla ilişkili olan proteinlerle karşılaştığında düşman olarak algılayıp saldırıya geçebilir. eğer bu hipotez doğruysa, bağışıklık hücrelerine bu proteinlerin düşman hücreler olmadığını öğretmenin bir yöntemi olabilir. tıpkı bazı alerji tedavilerinde, bağışıklık sistemine ilgili alerjenin düşman olmadığının zamanla tanıtılması gibi.
bazı bilim insanlarına göre de y kromozomunun varlığı, otoimmün hastalıkların nedeninin açıklanmasında daha büyük bir öneme sahiptir. y kromozomunun da, x gibi kendi bağışıklık genleri mevcuttur. ayrıca y kromozomu, diğer kromozomlara göre daha fazla tekrar içermesi bakımından biraz gariptir diyebiliriz. bu tekrarların sayısı da, bazı bireylerde bir genin yada bir genin parçasının en fazla 2 kopyası kadar olurken, bazılarında da bu kopyaların sayısı oldukça fazladır. bunlara çok kopyalı genler (bkz: multi-copy genes) adı verilir. bazı araştırmalar, bu çok kopyalı genlere sahip olan erkeklerin dişi yavrularının otoimmün hastalıklara daha yatkın olduğunu ortaya çıkartmıştır. bu alandaki çalışmalar henüz çok yeni olmasına karşın, y kromozomundaki bu genlerin anlaşılması otoimmün hastalıkların tedavisinde yeni bir kapı açabilir.
buraya kadar anlattığım tüm bu hipotezler ve onca yıllık çalışmaların işaret ettiği tek bir şey varsa o da, bütün otoimmün hastalıkları ilişkilendiren tek bir mekanizma olmasının pek mümkün görülmediğidir.
buraya kadar sabredip okuduğunuz için teşekkür ederim :)
İnsan Eti Yemenin Yol Açtığı Bir Hastalık: Kuru
