Edindiğimiz Bilgiler Beynimizdeki Hangi Bölgede Depolanıyor?
modern sinirbilimin başlangıcından beri sinapslar bellek depolanmasının primer lokasyonu olarak düşünüldü. donald hebb tarafından öğrenme kuralları konsepti geliştirilmesinden ve daha sonra özellikle eric r kandel tarafından detaylı olarak çalışılmasından itibaren giderek artan miktarda kanıtlar sinaptik plastisitenin belleğin nöral substratı olduğu düşüncesini güçlendirdi. belleğin beyinde nasıl depolandığı üzerine sinaptik plastisite uzun bir dönem hüküm sürmüş olsa da, yeni çalışmalar sinaptik değişikliklerin bellekteki rolünün sorgulanmasına yol açtı. bu nedenle belleğin non-sinaptik mekanizmaları ile geleneksel sinaptik plastisite görüşünün uzlaştırılmasına ihtiyaç var.
öğrenme ile birlikte meydana gelen sinaptik değişikliklerin bellek depolanmasındaki rolünü değerlendirirken öncelikle bazı soruları sormalıyız. örneğin, sinaptik plastisite belleğin depolanmasını sağlamak yerine bellek depolanmasının bir sonucu olabilir (correlation vs causation).
richard g. m. morris, aktivite-bağımlı sinaptik modifikasyonların bellek substratı olarak kabul edilebilmesi için 4 kriter öne sürdü
tespit edilebilirlik: deney hayvanı önceki tecrübelerinden kaynaklı bir bellek ekspresyonu gösteriyorsa, bellek-ilişkili sinapslarda transmisyonda bir değişiklik saptanabilmeli.
taklit etme: doğal olarak yaşanmış tecrübeye ait pattern (düzlem, şekil) yapay olarak indüklenirse, deney hayvanı o tecrübeyi hiç yaşamamış olmasına rağmen indüklenen belleğe uygun davranışı sergilemeli.
anterograd değişiklik: öğrenme sırasında ortaya çıkan sinaptik değişikliklerin meydana gelmesi önlenirse, hayvanın eğitimi öğrenme becerisi ve daha sonraki bellek ekspresyonu bozulmalı.
retrograd değişiklik: öğrenme ile meydana gelen sinaptik ağırlığın dağılımına yönelik müdahaleler ilgili sinapsların aracılık ettiği belleği değiştirmeli.
bu 4 kriter için kanıtlar büyük ölçüde açık görünüyor
öğrenme süreçlerinden sonra deney hayvanlarında belleğe dair sinaptik transmisyonda, beklenen değişiklikler gözleniyor.
taklit etmeye ilişkin olarak ise kanıtlar oldukça çarpıcı. örneğin bir kokunun kaçınma veya ödül gibi davranışlar ile eşlendiği optogenetik çalışmalarda, hayvanlar daha önce o koku ile hiç karşılaşmamış olmalarına rağmen mühendisliği yapılan belleğe uygun tahmin edilebilir cevaplar sergilediler.
sinaptik plastisiteye yönelik anterograd veya retrograd müdahaleler ile sırasıyla bellek edinimi ve depolanması/ekspresyonu ortadan kaldırılabiliyor.
böylece kanıtlar sinaptik plastisite ve bellek ilişkisi için öne sürülen 4 kriteri de karşılıyor gibi görünüyor; ama belleğin sinapslarda depolandığına dair doğrudan bir kanıt sağlamıyor. üstelik yeni kanıtlar sinapsların bellek depolanması için uygun yapılar olmadığını ve belleğin non-sinaptik araçlarla depolandığını öne sürüyor.
ilk olarak, sinapslar dinamik yapılar ve nöral devrelerde sinaptogenez ve sinaps eliminasyonu sürekli olarak devam ediyor. bu devamlı sinaptik turnover uzun-dönem belleğin primer bölgesi olarak görülen hipokampus için özellikle yüksek. bu veri, hipokampusun geçici bir bellek depolama merkezi olduğu ve systems consolidation sürecinden sonra belleğin neokortikal yapılarda temsil edildiği düşüncesi ile uyumlu. ancak, alternatif bir görüşe göre, nöral devrelerin belirli bir input/output bağlantısını koruyabileceği farklı konfigürasyonlar olabileceği için sinaptik turnover devam ederken sinapslar bellek depolanmasını hala sürdürebilir.
sinaptik plastisiteye karşı en güçlü model belleğin nükleusta gerçekleşen yeniden programlanma sonucu epigenetik depolanma şeklinde meydana geldiği hipotezidir.
deney hayvanlarında öğrenmenin hücresel mekanizmalarından long-term potentiation’ın bozulmasıyla retrograd amnezi indüklenen çalışmalarda, aynı nöron gruplarında ltp’nin optogenetik uyarılmalar ile toparlanmasının belleğin de geri kazanımına yol açtığı gösterildi. ayrıca deney hayvanları regrograd amneziden sonra, aynı öğrenme eğitimine maruz kaldıklarında kontrol gruplarına kıyasla daha kolay öğrenebiliyorlar.
bu bulgu nöronların daha önce depolanan belleğe aracılık edecek nöronal bağlantıları sinapslardan bağımsız olarak depolayabildiğini düşündürüyor. sinaptik plastisitenin rolünün ise bellek depolanması yerine bellek ekspresyonu olduğunu gösteriyor. başka bir deyiş ile, muhtemelen nükleustaki epigenetik değişiklikler bellek depolanmasını sağlarken, sinaptik modifikasyonlar o belleğin açığa çıkarılmasını sağlıyor. kromatin yapısındaki değişiklikler için en güçlü adaylar belleğe katkı sağladığı gösterilmiş olan dna metilasyonu ve histon asetilasyonu.
DNA metilasyonu: DNA'nın bir kimyasal değişimdir, kalıtsal olup sonradan ilk dizi geri gelecek şekilde çıkartılabilir. Bu özelliği nedeniyle epigenetik koda aittir ve en iyi karakterize edilmiş epigenetik mekanizmadır.
bellek depolanması lokusu olarak nükleusun görülmesi de beraberinde zorlayıcı soruları getiriyor. hebbian plastisite mekanizmalarının sinaps spesifitesi nükleer programlar ile nasıl korunabilir? olası bir açıklama non-coding rna’lar içeren ekstrasellüler veziküller aracılığıyla non-canonical sinaptik transmisyon ile nöronların bilgi transferini sağlayabilmesi ve uzun-dönem belleği kontrol edebilmesi olasılığı. ekstrasellüler veziküllerin nöral fonksiyonlardaki rolleri için güçlü kanıtlar bulunuyor ancak bellek depolanması için tek başına bir mekanizma oluşturduğuna dair henüz bir kanıt bulunmuyor.
belleğe dair sürekli yeni oyuncular tanımlanıyor ve var olan oyuncuların rollerinin daha önce sanılandan çok daha kompleks olduğu ortaya çıkıyor. bellek substratı olarak rolleri sorgulanıyor olsa da, sinapslar ve özellikle “dendritik spine” yapıları nöronların elektriksel ve biyokimyasal olarak birbirinden bağımsız kompütasyonel birimleri olarak çok önemli roller üstleniyor; sinaptik transmisyon ve plastisite sinirbilimin kalbi olmaya devam etmekte.
eric r kandel’in yaklaşık 20 yıl önce kendisine nobel ödülü getiren çalışmalarını anlatırken söylediği “a dialogue between genes and synapses” fikri geçen 20 yılda önemini artırmaya devam etti; sinaptik plastisite ve epigenetik mekanizmaların uzlaştırılması sinirbilimcilerin önemli görevlerinden biri olacak.
sinaptik ve somatik yapılara ek olarak, özel bir beyin ekstrasellüler matriks tipi perinöronal ağlar (perineuronal nets, pnns) ve miyelin kılıfının bellekte rol oynadığı gösterildi.
pnn (ss’e teşekkürlerimle) sinaptogenez ile ilişkisi ve yapısındaki proteinlerin yarı ömrünün tipik olarak uzun olması yönüyle bellek için uygun bir aday. perinöronal ağları hedef alan farmakolojik ajanlar sinaptik plastisite-temelli bazı klinik tablolarda umut verici sonuçların elde edilmesini sağladı. bazı beyin bölgelerinde yaşamın belirli dönemlerinde plastisite sürecinin kapandığı düşünülmekte. bu nedenle bazı tecrübelerin yaşamın erken dönemlerinde edinilmemesine, veya zararlı olabilecek tecrübelerin edinilmesine bağlı olarak ortaya çıkan nöral sistemlerin işleyiş bozuklukları, daha sonra kolaylıkla geri çevrilemiyor. perinöronal ağlar plastisitenin bu kapanan kapılarını tekrar açabilecek bir anahtar olabilir.
son olarak
yakın zamanda miyelin kılıfının bellekte önemli roller üstlendiği gösterildi. miyelin kılıfının pasif bir yalıtkan olmaktan öte, nöronlara metabolik destek sağlayan ve nöronları olası zararlı sistemik değişikliklerden koruyan önemli bir partner oldukları biliniyordu; ancak son çalışmalar ile miyelin kılıfta gerçekleşen aktivite-bağımlı değişiklikler ile nöronların iletim hızlarının düzenlendiği ve bunun da beyin bölgelerinin karşılıklı etkileşiminde önemli roller üstlendiği gösterildi.
sonuçları toplu olarak değerlendirdiğimizde sinir sisteminin yeniden modellenmesinde tüm nöral komponentlerin karşılıklı etkileşim içinde aktif olarak rol aldığını görüyoruz. sinirbilimciler önümüzdeki uzun bir süre boyunca bu etkileşimi anlamak ile meşgul olacak. bu görevde ilerlemeler kaydedildiğinde bir zamanlar geri dönüşümsüz olduğu düşünülen hastalıkları ve nöral hasarları tedavi etmek için yeni terapötik yaklaşımları beraberinde getirecek; sinapslardan somaya, beyin ekstrasellüler matriksine ve aksonlara: everything in its right place