Yapılan Uzun Araştırmalar ve Şaşırtıcı Sonuçlarıyla: Belleğin Kısa Tarihi
“bellek her şeydir. o olmadan biz bir hiçiz. bellek mental hayatımızı bir arada tutan tutkaldır.”
- eric richard kandel
bellek nedir, edinilmesinden ve korunmasından hangi hücresel mekanizmalar sorumludur? uzun bir süre için neuroscience’ın önemli hedeflerinden biri bu sorulara cevap bulmaktı.
günümüzde ulaştığımız noktayı düşünürsek bu arayış sürecini iki farklı çözünürlükte değerlendirmek isabetli olacaktır
1) sinaptik plastisite: hala öğrenilmesi gereken çok şey var elbette ama hücresel boyutta belleğin nasıl depolandığı üzerine bilgimiz büyük ölçüde ilerledi. öğrenme sırasında sinapslarda ne gibi değişiklikler olduğunu artık biliyoruz. bu bilginin yıllar boyunca korunabilmesini sağlayan mekanizmalar açığa çıkarıldı. bilim insanları laboratuarlarda hayvanların öğrenme becerilerini ortadan kaldırabiliyor, bildiklerini unutturabiliyor veya tam aksine laboratuarlarda zeki hayvanlar yaratabiliyorlar.
2) bellek izi: sinaptik plastisitenin aksine bellek izinde bilgileri elde etmek çok daha zor, süreç artık tek bir sinapsta gerçekleşmiyor; birçok beyin bölgesinin karşılıklı etkileşimi sonucu ortaya çıkan sistemsel düzeyde bir konsolidasyon söz konusu, ipuçları artık sinapslarda olduğu gibi açık değil. belleği nöral sistemler düzeyinde değerlendirmek son derece yıldırıcı bir görev. bundan dolayı bilim insanlarının bu alandan kaçtığını söylemek bile mümkündür. sonuç olarak sinaps düzeyinde bellek artık iyi tanımlanmış olmasına rağmen, nöral sistemler düzeyinde bildiklerimiz çok daha az.
bellek üzerine günümüzdeki seviyeye ulaşmamızı sağlayan kritik gelişmeler yaşandı. bunlar:
1) cajal’ın ileri görüşlü fikirleri
19. yy’ın sonu-20. yy’ın başında santiago cajal golgi stain metodu ile sinir sistemini çalıştığı sırada bir nöronun komponentlerini elinde yeterince kanıt olmamasına rağmen isabetli bir şekilde tanımladı. cajal sinir sisteminin doğasını o kadar iyi kavramıştı ki o dönem için söylediklerini gerçekten anlayan tek kişi yine kendisiydi belki de. cajal belleğin “sinir hücreleri arasındaki fonksiyonel bağlantıların” anatomik değişimi sonucunda ortaya çıktığı teorisini öne sürdü. sinir hücreler arasındaki fonksiyonel bağlantılara biz bugün kısaca “sinaps” diyoruz. ilginç olarak, cajal’in çalışmalarını mümkün kılan golgi stain metodu olmasına rağmen, golgi cajal’in teorilerini asla kabul etmedi. yine de cajal ve golgi 1906 yılında nobel fizyoloji veya tıp ödülünü paylaştılar. konorski cajal’in teorisine sinaptik plastisite adını verdi.
2) sir charles sherrington’ın spinal refleksler üzerine çalışmaları
bu çalışmalar sadece bellek değil sinir sisteminin birçok fonksiyonunu anlamak için bir referans noktası oluşturdu. sherrington ayrıca sinaps tabirini ilk kez tanımladı. bellek üzerine ise, sherrington hayvanların bir takım koruyucu reflekslerinin tekrarlı uyarılar ile birlikte baskılandığını gösterdi. yani hayvanlar çevrelerinden gelen uyarıları bir süre sonra görmezden gelmeyi öğreniyordu ve bu öğrenilen bilgiyi sinir sistemlerinde depolayabiliyorlardı. sherrington bu çalışmalarından dolayı 1932 yılında nobel fizyoloji veya tıp ödülü ile ödüllendirildi. daha sonra spencer ve thompson sherrington’ın çalışmalarını bir seviye daha ileri taşıdı ve hayvanların spinal reflekslerindeki bu baskılanmanın eksitatör internöronlardan motor nöronlar üzerine iletilen sinyallerin azalmasından kaynaklandığını gösterdi.
ancak daha fazla ilerleme yapmak mevcut deneysel modeller ve eldeki araçlar ile mümkün olmuyordu. çünkü omurgalı canlıların sinir sistemi çok karmaşıktı (aslında günümüzde bile bu kısıtlayıcı faktör geçerli). daha fazla ilerleme için “reductionist” yaklaşımlara ihtiyaç vardı.
reductionism nedir peki? kandel reductionism kavramını şöyle açıklıyor: reductionism başlangıçta resmin tamamına değil sadece bir kısmına baktığımızı kabul eder. bunu yapıyor olmamın sebebi o olayı gerçekten anlamak istiyor olmamdır, çünkü resmin tamamı çok karmaşık.
bu nedenle belleği araştırma süreci için uygun bir deneysel model oluşturmak için bir arayış süreci başladı. bu kısma hemen geri döneceğim ama önce araya başka bir bilimsel gelişmeyi ele almak istiyorum.
belleğin hücresel mekanizmaları uygun deneysel modellerin geliştirilmesini beklerken kanadalı psikolog donald hebb sinaptik plastisite modeli ve belleğin nasıl işlediğini açıklamak için bir konsept geliştirdi. bu konsepte göre kısaca (ama aslında çok daha detaylı), bir nöron diğerini sürekli olarak uyarırsa, ikisi nöron arasında bir metabolik değişiklik meydana gelir ve sonuç olarak nöronlar arasındaki etkileşimde uzun-dönem bir güçlenme meydana gelir. literatüre hebbian learning rules olarak geçen bu model daha sonraki çalışmalar tarafından doğrulandı.
3) eric richard kandel ve deniz salyangozu aplysia californica
uygun bir model arayış sürecinde kandel çok sayıda hayvanın özelliklerini araştırdı. bu hayvan üzerinde belleği çalışabilmek için bazı koşullar sağlanmalıydı: ilk olarak hayvan öğrenebiliyor ve öğrendiklerini uzun-dönem boyunca depolayabiliyor olmalıydı. hayvanın sinir sistemi görece basit ve deneysel manipülasyonlar için açık olmalıydı.
arayış sürecinin sonunda kandel deniz salyangozu aplyisa californica’nın çalışmalar için gerekli kolaylıkları sağlayabileceğini düşündü. aplysia bir dizi defansif reflekse sahipti. zararlı uyaranlara karşı solungacını geri çekebiliyordu. üstelik bu solungaç geri-çekme refleksinde klasik koşullanma gibi öğrenmenin karmaşık formları açığa çıkarılabiliyordu.
tüm canlılar hayatta kalmak için korkuyu öğrenebilmek zorunda, en basit canlı türleri bile. aplysia’ya verilen zararlı uyaranlar solungaç-geri çekme refleksinin güçlenmesine yol açıyordu. ve bu güçlenme zararlı uyaranlar tekrarlı olarak verildiğinde uzun dönemler boyunca korunabiliyordu.
solungaç-geri çekme refleksi monosinaptik bir devre ve bu devre üzerinde sonlanan modülatör internöronlardan oluşuyor. zararlı uyaranların verilmesi modülatör internöronları aktive ederek presinaptik nörondan, postsinaptik nöron üzerine daha fazla nörotransmitter serbestlenmesine yol açıyor ve solungaç-geri çekme refleksi güçleniyor. ayrıca uzun-dönem bellek oluşumunda duyusal ve motor nöronlar arasında yeni sinaps oluşumu görülüyor ve değişiklikler daha güçlü olarak, daha uzun süre boyunca korunuyor.
aplysia’daki bu çalışmalar ile bellek üzerine daha önceden hayal bile edilemeyeceğimiz kadar detaylı bilgi sahibi olduk. ve en önemlisi belleğin hücresel mekanizmaları için başvurabileceğimiz bir ana çatımız oldu. eric richard kandel’in çalışmalarının önemi burada belirttiğimizden çok daha büyük. çağımızın en önemli bilim insanlarından olan kandel 2000 yılında nobel fizyoloji veya tıp ödülünü aldı. şu anda 90 yaşında olan kandel çalışmalarını hala aynı yaratıcılık ile sürdürmekte.
4) long-term potentiation (ltp)
70’li yılların başında terje lomo ve tim bliss tavşanların hipokampüslerinde yüksek frekansta elektriksel uyarılmanın sinaptik transmisyonu uzun süreli güçlendirdiğini ortaya koydu. ltp zamanla belleğin en ilgi çekici hücresel modeli haline geldi çünkü türümüzde de uzun-dönem belleğin depolanmasından sorumlu olan hipokampüs üzerinde çalışılmıştı ve artık bellek anlayışımız yeni bir boyuta evriliyordu.
ltp tek bir mekanizma değil, farklı tipleri olan bir mekanizma ailesidir. en yoğun çalışılmış olan hipokampüsün ca3-ca1 sinapsları arasında çalışılan nmda reseptörlerine bağlı olarak ortaya çıkan formudur. aplysia’daki presinaptik nörondan serbestlenen nörotransmitter miktarı artışına bağlı olarak gelişen bellek modelinin aksine burada değişiklikler büyük ölçüde postsinaptik nöronda görülür ve ampa adı verilen reseptör sayısının artışına bağlı olarak ortaya çıkar.
aradaki farklılıklara rağmen yinede aplysia’daki solungaç-geri çekme refleksi ve hipokampal uzun-dönem belleğin bir çok ortak noktası bulunuyor.
5) john o’keefe’nin spatial bellek keşfi
hipokampüs çoklu modalitelere sahip duyusal girdi almasının yanı sıra bizim navigasyon becerimizin de merkezinde yer alıyor. ltp ile aynı dönem de john o’keefe hipokampüste ca1 nöronlarındaki aktivitenin hayvanların içinde yer aldıkları çevrede bulundukları konuma göre değiştiğini gösterdi ve spatial bellek kavramının neuroscience düzeyinde çalışılabilmesini sağladı. o’keefe bu nöronlara “place cells” adını verdi. bu çalışmalar hem navigasyon gibi en temel beyin fonksiyonlarından birinin araştırılması için bir zemin oluşturdu hem de spatial belleğin nöral düzeyde çalışılabilmesini sağladı. spatial belleğe aracılık eden mekanizma ilk olarak lomo ve bliss tarafından gösterilen long-term potentiation mekanizmasıydı ve araştırmacılara belleği çalışabilmeleri için uygun bir model daha sağladı. yıllar içinde hipokampüsün navigasyon fonksiyonu hakkında bilgimiz ilerledi ve 2014 yılında dr. john m. o’keefe, dr. may-britt moser ve dr. edvard i. moser’a nobel fizyoloji veya tıp ödülünü getirdi.
günümüzde bu bilgiler ışığında sayısız çalışma sonucunda bellek hakkında çok detaylı bilgilere ulaştık. çalışmalar basit sinir sistemine sahip canlılardan (aplysia, drosophila) başlayarak memeli canlıların karmaşık sinir sistemine uzandı. şaşırtıcı olarak ama yine de bekleneceği üzere görüldü ki, öğrenme ve bellek gibi temel bir fonksiyon evrimsel süreçte çok erken bir dönemde ortaya çıktı ve korunarak aralarında çok uzun dönemler olan canlı türleri boyunca aktarıldı. neuroscience’ın sonraki hedefi karmaşık bilgilerin bellekte nasıl depolandığını açığa çıkarmak ve bu bilgilerin nasıl hatırlandığını, geri çağrıldığını öğrenmek olacaktır (ikincisi hakkında neredeyse hiçbir şey bilinmemekte.). heyecan verici zamanlarda yaşıyoruz, günümüzdeki gelişim hızını göz önünde bulundurunca, olumsuzluklara rağmen cevapların çok uzağında değiliz.
kaynaklar ve daha fazla okuma için:
asok, a., f. leroy, j. b. rayman and e. r. j. t. i. n. kandel (2018). "molecular mechanisms of the memory trace."
kandel, e. r. (2001). "the molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses." science 294(5544): 1030-1038.
kandel, e. r., y. dudai and m. r. mayford (2014). "the molecular and systems biology of memory." cell 157(1): 163-186.
nicoll, r. a. (2017). "a brief history of long-term potentiation." neuron 93(2): 281-290.
o'keefe, j. and j. dostrovsky (1971). "the hippocampus as a spatial map: preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat." brain research.